人类医学的发展史实际就是与病毒的斗争史。著名病毒对人类的影响远超其他的灾难，实际上很多王朝的更迭、战争的转折与终结背后都或多或少有着病毒的身影。2019年出现的COVID-19病毒凭借其优秀的传染能力势必在人类病毒史上留下重要一笔色彩。针对新冠，一方面尚未出现有效治疗药物，另一方面人类需要尽快解社交隔离、恢复正常生活，全球药企和科学家们都将注意力放在了疫苗研发上。

目前新冠疫苗研发路线主要分为五大类：灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗。对比五项技术，核酸疫苗、重组蛋白疫苗和病毒载体疫苗这类新兴技术的研发速度相对较快，而灭活疫苗和减毒疫苗的工艺成熟度较高。

不同研发路线的疫苗其基本原理和作用是一致的，即利用抗原本身来制备生物制剂，通过接种到人体来激活免疫反应，从而使得人们在遇到真正的相同病原体时，可以及时地发现和消灭它们。按照不同的制备工艺，在 5 种方法里，减毒/灭活疫苗是直接用病毒做成疫苗刺激健康人体内的免疫系统，其他路径都是基于一个相同的理论基础：通过表达病毒上的 S 蛋白，引起人体针对新冠病毒产生的免疫保护机制。

下面重点来了，到底什么是mRNA疫苗，它的原理和特点是什么？

2020年11 月 16 日，Moderna 公司宣布，其新冠肺炎三期试验疫苗 mRNA-1273 初步试验数据有效性达 94.5%。两天后，美国辉瑞制药和德国 BioNTech 公司合作研发的 mRNA 新冠疫苗三期临床试验最终数据公布，其有效性达 95%，且在 65 岁以上成年人中的有效率为 94%以上。 2020 年 12 月 12 日，美国 FDA 发布了首个新冠疫苗的紧急使用授权（EUA），允许辉瑞 /BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗在美国使用，用于 16 岁及以上个体预防新型冠状病毒引起的COVID-19。

相信大家对上面的新闻不会特别陌生，很多人一定很好奇，从小就打疫苗的大多数人在新冠之前可能从未听说过mRNA这项技术。

简单来说，当人体需要完成某一任务，如消灭某一类外来病毒时，需要在体内表达抗体蛋白质来抵抗。机体通过参阅病毒 DNA 基因 “说明书”，学习并以 RNA 的形式制作“笔记”，这一过程在生物学上称为“转录”（Transcription）， RNA“笔记”经过修饰的“消化吸收”之后，变成可以指导蛋白质合成的“教科书”mRNA，在蛋白质加工厂“核糖体”中合成蛋白质以刺激机体产生特异性免疫学反应从而消灭病毒，合成蛋白质的过程在生物学上称为“翻译”（Translation）。mRNA 是连接基因和蛋白质的桥梁。

mRNA 疫苗利用抗原编码信使 RNA，通过特定的递送系统使细胞摄取并表达编码的抗原，从而引起体液和细胞介导免疫反应的疫苗。以辉瑞/BioTechde 的 mRNA 疫苗为例，该疫苗编码新冠病毒的刺突蛋白。当接种这种疫苗后，mRNA 会指导人们身体内的细胞产生刺突蛋白的拷贝，这些刺突蛋白冰不会引起疾病，但会出发免疫系统产生针对新冠病毒刺突蛋白的免疫反应。

mRNA 疫苗有两种类型，一种是可以自我扩增（self-amplifying 或者 replicon），另一种是非复制型（non-replicating）。前者的编码 RMA 复制机制的基因是完整的，用编码抗原蛋白的mRNA 代替了原病毒的结构蛋白编码基因，因此这类 RNA 疫苗能够在体内自我扩增，很少的量就可以引起较强的免疫反应。后者是在体外转录好的一段编码抗原蛋白的完整 mRNA，用多种修饰技术来修饰mRNA的稳定性，最后利用纳米脂质体等递送技术将mRNA递送至细胞内，从而翻译抗原蛋白，引发免疫反应。

与传统疫苗相比，mRNA 疫苗具备以下优势：1）抗原选择范围广；2）具备自我佐剂特点，表现更强的免疫原性；3）具备足够的安全性。与质粒 DNA 疫苗相比不进入细胞核内部，只在细胞质内表达抗原，不存在整合人体基因上的风险；4）存在多种修饰方法，能够使 mRNA 疫苗更加稳定，翻译效率更高，同时纳米脂质体递送方式的发展能够使 mRNA 疫苗快速递送到细胞内从而发挥功能。5）不依赖细胞培养技术，可快速构建疫苗。现在的体外转录技术能够非常快速、廉价地大规模生产 RNA 疫苗，相较于传统活疫苗 5-6 个月的生产周期，mRNA 疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在 40 天内完成疫苗样品的生产制备。因此有望更好的应对突发的传染病疫情。6）生物化学合成，生产过程无病毒感染风险。

mRNA 疫苗开发需要解决的重点是解决递送技术，裸露的 RNA 很容易受到体内 RNA 切割酶的攻击，我们看到，无论是辉瑞还是 moderna，他们疫苗的运输都需要极其苛刻的条件。 mRNA 递送的体内行为高度依赖于所用的材料，即使用相同的材料，其和核酸复合/包封后形成的脂质纳米颗粒的粒径、结构特征、表面性质对体内行为均有重要的影响。

mRNA 疫苗递送载体可以分为病毒载体和非病毒载体。其中，病毒载体以慢病毒、腺相关病毒、仙台病毒等为主。病毒载体虽然可以进行核酸递送，但也可能会引起免疫反应，从而影响疫苗本身的效果。

非病毒载体主要包括脂质体、树突细胞（dendritic，DC）、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等。其中，由于具有易与受体细胞融合、转染效率高、抵御核酸酶的作用、不受宿主限制等独特优势，脂质载体是目前实际应用中最常用的 mRNA 非病毒载体。纳米脂球（LNP）是目前唯一经过工业界验证的核酸递送技术。

目前辉瑞／BioNtech 和 Moderna 的新冠疫苗已获得多个国家的紧急批准。 尽管mRNA疫苗在多个国家都获批，但mRNA 疫苗的大规模接种本身会面临挑战。以辉瑞/BioNtech 的疫苗为例，该疫苗必须在-70℃以下的温度进行运输和储存。在标准冷藏温度（2—8℃）下，它最多只能存储 5 天。疫苗冷链体系，包括疫苗的储运和配送，具备一定的难度。此外，疫苗如需放量供应，需要有相应的灌装能力与之匹配，目前看来，仅在一个国家实现灌装存有一定的难度。 关于 mRNA 疫苗的后续技术难点将围绕以下几个方面展开：

1） 加强免疫的可能性

2） 剂量范围以及儿科中的研究

3） 妊娠期使用的研究

4） 有免疫缺陷人群中的研究

5） 第二代配方的冰箱稳定性

6） 和流感疫苗联合接种管理的研究